Farmacogenetische DNA-test uitgelegd: Deel II
In de vorige blog over farmacogenetica werd uitgelegd hoe medicijnen in het lichaam worden verwerkt en waarom hier veel individuele verschillen in zijn (zie: Farmacogenetische DNA-test uitgelegd). Met een farmacogenetische DNA-analyse kan gericht en preventief in kaart worden gebracht welk middel en dosering het beste bij iemand past. Zo kunnen ernstige bijwerkingen worden voorkomen en worden medicijnen effectiever ingezet.
Maar welke informatie krijg je precies bij zo’n farmaco-profiel en wat betekenen deze resultaten? We pakken de draad weer op en gaan een stukje dieper in op dit onderwerp.
DNA-variaties en effect op enzymwerking
Variaties in het DNA kunnen dus leiden tot grote individuele verschillen in medicijngevoeligheid. Deze variaties zijn bovendien niet zeldzaam; bijna iedereen heeft 1 of meerdere DNA-variaties die verantwoordelijk kunnen zijn voor een afwijkende reactie op de standaarddosering van veelgebruikte medicijnen.
Het enzym CYP2D6 is betrokken bij de verwerking (metabolisatie) van ongeveer 20 tot 25% van alle geneesmiddelen en is daarmee een van de belangrijkste leverenzymen. Een breed scala aan medicijnen wordt door dit enzym verwerkt, zoals antidepressiva, antipsychotica, beta-blockers en opiaten.
Er zijn veel verschillende DNA-varianten beschreven die invloed hebben op de activiteit van het CYP2D6-enzym. Sommige varianten komen relatief vaak voor, anderen zijn zeldzaam. De meeste varianten leiden tot een verminderde of sterk verminderde activiteit van het enzym, maar er zijn ook variaties die kunnen zorgen voor een versnelde werking van het enzym.
Naast genetische verschillen kan de activiteit van het CYP2D6-enzym ook worden beïnvloed door leeftijd, leefstijl, voedingsgewoonten en het gebruik van geneesmiddelen.
Van genotype (DNA-varianten)…
Om een tot een farmacogenetisch profiel te komen, worden DNA-variaties in kaart gebracht in genen van belangrijke (lever)enzymen, transporteiwitten en receptoren. Veelal zijn er twee kopieën aanwezig van het DNA: 1 kopie van de vader en 1 kopie van de moeder. Als er twee kopieën aanwezig zijn zonder mutatie, dan is er sprake van een normale activiteit.
Bij het vaststellen van een genotype, worden mutaties aangegeven met zogeheten allelen. Elk allel heeft een naam die bestaat uit een ster en een nummer. Een voorbeeld van een CYP2D6 genotype is CYP2D6*1/*4. Omdat iedereen twee versies van een gen heeft (één afkomstig van je vader, en de ander van je moeder) geeft een genotype de uitkomst van beide allelen.
Bij Europeanen komen bijvoorbeeld de CYP2D6 varianten *4, *10 en *41 regelmatig voor. Wanneer er geen varianten in een gen zijn gevonden, wordt dit aangeduid met het *1-allel. Wanneer het genotype CYP2D6 *1/*1 is; betekent dit dat er op beide versies van het gen geen varianten zijn gevonden.
... naar fenotype (verschil in metabolisme)
De combinatie van de twee gevonden allelen kan vervolgens vertaald worden naar een effect op de metabole activiteit (fenotype). Elk allel kan een ander effect hebben op de metabole activiteit van het enzym.
De *10, *17 en *41-allelen van CYP2D6 hebben bijvoorbeeld een lagere activiteit dan het *1-allel. Deze varianten leiden tot een verlaagd metabolisme (IM = intermediate metabolism). Een *4-allel is zelfs helemaal inactief: dit wordt een ‘poor metabolizer’ (PM) genoemd. Een normaal (niet afwijkend) metabolisme wordt NM genoemd (normal metabolizer). Tenslotte kan er sprake zijn van een sterk versneld metabolisme: UM (ultrarapid metaboliser).
Zo heeft ieder gen zijn eigen DNA-varianten en unieke allelen die vertaald kunnen worden naar metabole activiteit. Een *4-allel van CYP2D6 zegt dus niks over de activiteit van een *4 allel van CYP2C19. Ook zijn van het ene gen meer varianten beschreven dan van het andere gen. Bij iGene baseren we ons op de meest recente informatie en aanbevelingen van de KNMP (de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie) en de DPWG (Royal Dutch Association for the Advancement of Pharmacy - Pharmacogenetics Working Group).
|
PM = poor metaboliser; sterk verlaagde of afwezige metabole activiteit
|
IM = intermediate metaboliser; verlaagde metabole activiteit
|
| NM = normal metaboliser; normaal/gemiddelde metabole activiteit |
UM = ultrarapid metaboliser; versnelde metabole activiteit
|
… en dosisaanpassing van medicijnen
Stel dat uit de DNA-analyse blijkt dat je een traag werkend CYP2D6-enzym hebt. In het farmacogenetisch overzicht staat dan bijvoorbeeld: CYP2D6 *4/*11: traag werkend of PM (poor metaboliser). Hoe kan een arts of apotheker deze informatie gebruiken bij het voorschrijven van medicijnen?
Een traag werkend enzym kan verschillende effecten hebben op de dosering, afhankelijk van het type geneesmiddel. Bij inactieve farmaca, zogeheten prodrugs, is eerst een activatie-stap nodig in het lichaam om een biologisch actieve stof te vormen. Een verlaagd metabolisme kan in dat geval leiden tot een vertraagde beschikbaarheid van deze actieve stof en wellicht een verminderde werking van het medicijn. Andere middelen hebben deze activatie-stap niet nodig; een verlaagd metabolisme kan in dit geval juist leiden tot een vertraagde afbraak van de actieve stof en een verlengde beschikbaarheid, met als gevolg een verhoogde kans op bijwerkingen. Ook bij een sneller werkend enzym hangt de dosering af van het type geneesmiddel.
Een arts of apotheker kan op basis van de in kaart gebrachte enzymactiviteit besluiten om de standaarddosering aan te passen of te kiezen voor een ander middel. Ga in ieder geval nooit zelf aan de slag met het aanpassen van de dosering! Daarnaast is het belangrijk om te realiseren dat niet alleen genetische verschillen de activiteit van een enzym beïnvloeden. Ook andere factoren zijn van invloed zoals leeftijd, leefstijl, voedingsgewoonten en het gebruik van geneesmiddelen.
Presentatie van de resultaten
Als de DNA-analyse is afgerond, worden de resultaten op twee manieren gepresenteerd: het farmaco-profiel en een medicijnoverzicht.
Farmaco-profiel
In het iGene farmaco-profiel worden ruim 20 belangrijke enzymen, transporteiwitten en receptoren in kaart gebracht. Per item wordt weergegeven welke allelen bij jouw zijn gevonden, welk effect dit heeft op het metabolisme, welke varianten in zijn getest en welke medicijnen gerelateerd zijn.
Deze informatie kun je eenvoudig delen met de huisarts of apotheker.
Medicijngevoeligheid
In deze lijst zie je in één oogopslag op welke medicijnen je mogelijk (over)gevoelig reageert bij een standaarddosering. Er zijn meer dan 60 geneesmiddelen in opgenomen waarvoor een actief dosis-beleid wordt geadviseerd, gebaseerd op informatie van het DPWG en CPIC.